20110918養(yǎng)生堂視頻全集：張奉春講人體的免疫功能

　　本期節(jié)目請到的嘉賓是北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科學系主任、風濕免疫科主任張奉春教授，在節(jié)目中張教授將為大家講述免疫的功能。

　　該視頻主要文字介紹

　　免疫系統(tǒng)(immune system)是脊椎動物和人類的防御系統(tǒng)。它與神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等一樣，是機體的一個重要系統(tǒng)。它是在系統(tǒng)發(fā)生過程中長期適應外界環(huán)境而形成的。它主要是指形成特異免疫應答的器官、組織、細胞和免疫活性介質(zhì)(免疫效應分子)。

　　免疫系統(tǒng)包括：中樞免疫器官、外周免疫器官、免疫活性細胞(T、B淋巴細胞等)和免疫活性介質(zhì)(抗體、細胞因子和補體等)。

　　一、中樞免疫器官和功能

　　中樞免疫器官包括胸腺(thymus)、腔上囊或稱法氏囊(bursa of Fabricius)和骨髓(類囊器官)。它們的功能和特點是：(i)發(fā)生、發(fā)育較早;(ii)是造血干細胞增殖發(fā)育分化為T、B淋巴細胞的場所，淋巴細胞在此增殖不需要抗原的刺激;(iii)它們向外周免疫器官輸送T、B細胞，決定著外周免疫器官的發(fā)育。

　　1.胸腺(thymus)

　　胸腺由第Ⅲ、Ⅳ對咽囊內(nèi)胚層分化而來。從胚胎第六周末，第Ⅲ、Ⅳ對咽囊腹側(cè)部上皮細胞增厚突起，形成上皮芽，伸長成上皮管。細胞增殖很快，管腔消失成上皮索，這就是胸腺原基。胸腺原基邊增大邊向胸腔下部遷移，在下降中左右原基互相接近、會合，并逐漸與咽囊分離，后定位在心包腹側(cè)。初生兒胸腺重約10～15g，以后逐漸長大，至青春期重約30～40g，青春期以后，胸腺開始慢慢退化，步入老年，胸腺組織大部分被脂肪組織所取代，但仍殘留一定的功能。

　　胸腺組織影響T淋巴細胞的分化。在胚胎早期的卵黃囊、血島、胚胎肝脾和隨后的骨髓中的前T細胞T系干細胞)經(jīng)血流進入胸腺，先在皮質(zhì)部分迅速大量增殖，然后逐漸移向皮質(zhì)深層，分裂增殖成為許多小型胸腺細胞，其中絕大部分不久即死亡，僅有少數(shù)(<5%)可在髓質(zhì)繼續(xù)發(fā)育成具有免疫應答能力的成熟T細胞。成熟T細胞隨血液流遷移至外周免疫器官的一定區(qū)域——胸腺依賴區(qū)(thymus dependent area)定居。外周免疫器官在T細胞影響下，發(fā)育成熟。胸腺結(jié)構(gòu)參看圖。

　　胸腺的功能是通過胸腺上皮細胞產(chǎn)生多種胸腺肽類激素，培育出大量T細胞，進而分化出不同的亞群，擔當特異性細胞免疫和免疫調(diào)節(jié)功能。胸腺發(fā)育不全或?qū)⑿叵僭缙谇谐?，細胞免疫功能衰退甚至全部喪失。如將出生后立即切除胸腺的雌小鼠，在成年后與正常雄小鼠交配懷孕后，胎鼠胸腺正常的發(fā)育會影響母鼠，使母鼠細胞免疫功能因此得到明顯的改善。1961年Miller將新生小鼠胸腺切除后，不再出現(xiàn)對同種異體皮膚的排斥現(xiàn)象及細胞免疫功能嚴重衰退。當植入微孔彌散室(內(nèi)有胸腺細胞，但細胞不能通過微孔濾膜)時，則可使該小鼠的細胞免疫功能迅速恢復。他因此提出胸腺可以通過分泌體液因素影響T細胞的發(fā)育，確認了胸腺對T細胞的發(fā)育以及細胞免疫各種功能的建立的作用。

　　2.法氏囊和哺乳動物的類囊器官

　　法氏囊是鳥類在泄殖腔背側(cè)的一個盲囊狀結(jié)構(gòu)。300多年前，解剖學家Fabricius曾對它進行過研究，故稱法氏囊(bursa of Fabricius)。根據(jù)其所在位置又稱腔上囊。1956年Click和Chang在實驗中將新孵出的小雞切除法氏囊，意外地發(fā)現(xiàn)該雞在注射免疫抗原后，不產(chǎn)生抗體。隨后了解到是因為不能生成B細胞，證明了法氏囊是鳥類決定B細胞分化的中樞免疫器官。

　　法氏囊的結(jié)構(gòu)與胸腺類似，也是外有被膜，內(nèi)分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分(見圖)。

　　它是在受精卵孵育到6～7天后，淋巴濾泡即發(fā)育成熟，具有明晰的皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分。發(fā)育過程是在泄殖腔背面生成一囊狀濾泡，接著囊內(nèi)上皮細胞增殖，第17天左右法氏囊發(fā)育成熟。出生后第5～12周達到大重量，性成熟(約在4～4.5月)以后開始退化。到12個月后可以完全消失。在孵育的第12天起，囊內(nèi)出現(xiàn)B淋巴系干細胞。它們由卵黃囊血島經(jīng)胚胎肝或骨髓而至，由法氏囊分泌的激素刺激而發(fā)育為成熟的B細胞，故稱它們?yōu)槟乙蕾囆粤馨图毎?Bursa-dependent lymphocyte)，簡稱B細胞。

　　骨髓(bone marrow)是造血器官，它是紅細胞、粒細胞、單核細胞、血小板等的發(fā)源地和分化成熟的場所。B淋巴系干細胞在哺乳類和人類是在骨髓內(nèi)各種激素調(diào)節(jié)下，增殖、分化發(fā)育成長為B細胞。在發(fā)育過程中，對自身成分能起應答反應的B細胞和T細胞相似，也會被抑制或消除，稱為克隆消除(clonal deletion)或稱克隆流產(chǎn)(clonal abortion)。法氏囊只存在鳥類，作為B細胞分化發(fā)育的中樞淋巴器官的骨髓也就稱為類囊器官(bursa-equivalent organ)。但嚴格地說，它并不屬于淋巴器官。

　　二、外周淋巴器官和功能

　　外周淋巴器官包括淋巴結(jié)、脾、闌尾、扁桃體以及彌散的淋巴組織等(參看圖)。它們的功能和特點是：(i)淋巴細胞定居和增殖場所;(ii)具有高度特化的組織結(jié)構(gòu)，抗原在此誘導形成免疫應答，是免疫應答發(fā)生地;(iii)是淋巴液過濾的部位，侵入的病原微生物濾至淋巴竇內(nèi)，促使吞噬細胞吞噬和提呈抗原;(iv)淋巴細胞再循環(huán)的重要組成環(huán)節(jié)。

　　1.淋巴結(jié)

　　淋巴結(jié)(lymph node)為圓形淋巴器官，直徑在1cm左右

　　主要分布在非粘膜部位，包括：肘、腋下、窩、腹股溝、頭頸、腸系膜等部位。淋巴結(jié)表面有致密的結(jié)締組織被膜包被，由被膜向淋巴結(jié)內(nèi)伸入多條分支的結(jié)締組織小梁，形成淋巴結(jié)的支持結(jié)構(gòu)。淋巴結(jié)內(nèi)實質(zhì)可分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分?？拷荒さ钠べ|(zhì)部分稱皮質(zhì)淺區(qū)，是B細胞居留地，又稱非胸腺依賴區(qū)(thymus independent area)。此區(qū)內(nèi)有由B細胞聚集形成的初級淋巴濾泡(primary lymphoid of follicle)或稱為淋巴小結(jié)。當B細胞受抗原刺激發(fā)生母細胞化，不斷增殖的結(jié)果形成生發(fā)中心，此部位又稱次級淋巴濾泡(secondary lymphoid of follicile)。皮質(zhì)淺區(qū)與髓質(zhì)之間是皮質(zhì)深區(qū)，又稱副皮質(zhì)區(qū)(paracortical area)，為T細胞居留地，稱為胸腺依賴區(qū)(thymus dependent area)。淋巴結(jié)的中心部位是髓質(zhì)，由髓索圍成髓竇。淋巴結(jié)內(nèi)T、B細胞免疫應答生成的致敏T淋巴細胞及特異抗體都匯集于竇內(nèi)。此外還存有網(wǎng)狀細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞(dendritic cell)。當抗原過濾于此處時，它們吞噬并把抗原信息呈遞給T、B淋巴細胞，使之激活。

　　2.脾臟

　　脾臟(spleen)是體內(nèi)大的淋巴器官，富含血管。它也分為皮質(zhì)(白髓)和髓質(zhì)(紅髓)兩部分。入脾的動脈分支貫穿白髓部分的小梁中成為中央小動脈，在小動脈周圍的淋巴鞘是T細胞的居留地。白髓中的淋巴小結(jié)即為初級淋巴濾泡，是B細胞的居留地。受抗原刺激后，B細胞增殖分化形成生發(fā)中心，為次級淋巴濾泡。紅髓由脾索(splenic cord)圍成無數(shù)脾竇(splenic sinus)，竇內(nèi)充滿循環(huán)的血液和巨噬細胞、樹突狀細胞?；烊胙簝?nèi)的抗原異物在此被吞噬和呈遞抗原。此外，脾有造血功能，血竇有貯存和調(diào)節(jié)血量的血庫作用。

　　3.淋巴細胞的再循環(huán)(lymphocyte recirculation)

　　淋巴細胞再循環(huán)是指淋巴細胞在血液與淋巴組織之間反復的、周身的循環(huán)。淋巴細胞為了捕捉抗原和發(fā)揮有效的保護作用，必須在全身巡游。在淋巴結(jié)中，淋巴細胞從輸出淋巴管輸出，由胸導管進入血液循環(huán)。淋巴細胞隨血液循環(huán)而運至全身，然后通過毛細血管后小靜脈(在淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū))的內(nèi)皮細胞穿出血管壁進入淋巴結(jié)內(nèi)。此外，也可隨組織液和(或)淋巴液，經(jīng)輸入淋巴管進入淋巴結(jié)。在脾臟內(nèi)，T、B細胞主要經(jīng)血液往返循環(huán)，其中部分可穿過脾邊緣血竇的上皮細胞，從輸出淋巴管經(jīng)胸導管進入血液循環(huán)，再回到脾臟。再循環(huán)的特點是：(i)以T細胞為主，約占70%～75%，而B細胞僅占25%～30%;(ii)T、B細胞雖經(jīng)反復循環(huán)，但回到外周淋巴組織時，其分布不會改變，在原區(qū)域定居，如在淋巴結(jié)內(nèi)，B細胞始終居留在皮質(zhì)淺區(qū)，T細胞在皮質(zhì)深區(qū);(iii)淋巴細胞出入血管是通過毛細血管后小靜脈，稱為高內(nèi)皮細胞小靜脈(high endothelial venule，HEV)，在淋巴細胞上有識別HEV的受體，是導航受體，不同淋巴細胞的導航受體不同，不同淋巴組織中HEV上的識別分子亦不同，這就決定了淋巴細胞的運行路線和在外周淋巴器官中定居的部位。如用蛋白酶處理淋巴細胞，其表面分子被消化掉，則淋巴細胞在外周淋巴器官中的分布是隨機的。從小鼠淋巴結(jié)的淋巴細胞分離的表面糖蛋白決定簇gp90，制備大鼠單克隆抗體MEL-14，它能阻斷這些淋巴細胞與毛細管后小靜脈的結(jié)合，估計淋巴細胞選擇性的定居與gpMEL-14有關。另外，血液中的淋巴細胞并不與其他毛細血管的內(nèi)皮細胞結(jié)合，因此淋巴結(jié)中的淋巴細胞經(jīng)再循環(huán)后回歸至淋巴結(jié)，而不回歸至腸道集合淋巴結(jié)或脾臟。淋巴細胞的再循環(huán)(見圖)。

　　三、免疫細胞

　　參與免疫應答或與免疫應答有關的細胞統(tǒng)稱免疫細胞(immunocyte)，包括淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、多形核細胞、肥大細胞和輔助細胞等。其中能接受抗原刺激而活化、增殖、分化發(fā)生特異性免疫應答的淋巴細胞稱為抗原特異性淋巴細胞(antigen specific lymphocyte)，或稱免疫活性細胞(immunocompetent cell，ICC)，即T淋巴細胞和B淋巴細胞(簡稱T、B細胞)。

　　T細胞的分化與功能

　　T細胞是在胸腺內(nèi)分化發(fā)育成熟的。進入胸腺的前T細胞(T系淋巴干細胞)在胸腺激素和由胸腺保育細胞合成的神經(jīng)肽(β-內(nèi)啡呔)、催產(chǎn)素(ocytocin)、精氨酸加壓素(arginine vasopressin,AVP)、白細胞介素-2(interleukin 2,IL-2)等多種激素的作用下進一步發(fā)育，其時對自身成分起應答反應的“禁忌細胞株”(forbidden clone)被抑制或消除，僅不到5%的T細胞發(fā)育成熟。這些T細胞稱為胸腺依賴性淋巴細胞(thymus dependent lymphocyte)。

　　僅從細胞形態(tài)來研究細胞的分化發(fā)育、分類和功能是不可能的?，F(xiàn)在這方面的研究是從分子水平上分析細胞膜上的蛋白質(zhì)差異?？贵w分子與抗原的結(jié)合是檢查分子結(jié)構(gòu)差異的有效方法，因此，目前更多的是應用單克隆抗體技術對人類T細胞表面抗原進行研究。在T細胞發(fā)育的不同階段，其細胞表達不同種類的分子，成熟T細胞在靜止期和活化期其細胞表面表達的分子種類及數(shù)目也都不同，它們涉及T細胞對抗原的識別、細胞的活化、信息的轉(zhuǎn)遞、細胞因子的接受和繼發(fā)的增殖和分化過程，正是由于這些差異，T細胞在功能上才有所不同。在對T細胞分化抗原的研究基礎上，1983年第一屆人類白細胞分化抗原國際會議確定以分化群(cluster of differentiation，CD)來命名。由于是通過單克隆抗體發(fā)現(xiàn)和檢測T細胞分化抗原的，所以這種命名即代表了不同的分化抗原，也代表了相應的系統(tǒng)單克隆抗體。

　　T系淋巴干細胞進入胸腺時尚無分化抗原標志，當其在胸腺皮質(zhì)開始早期分化階段，表達CD2分子，進而分化表達CD3，進一步在同一細胞上表達CD4和CD8。在胸腺髓質(zhì)內(nèi)，T細胞分化成兩亞群，除都有CD2、CD3外，其中一群有CD4，另一群有CD8。

　　B細胞是在鳥類的法氏囊、哺乳類和人類的骨髓內(nèi)分化發(fā)育成熟的。來自卵黃囊血島經(jīng)胚肝或骨髓轉(zhuǎn)移到法氏囊的B系干細胞，開始在皮質(zhì)部位發(fā)育成前B細胞，繼而進入髓質(zhì)，在髓質(zhì)上皮細胞產(chǎn)生的囊生長素(bursopoitin)等激素的培育和誘導下，發(fā)育成“不成熟B細胞”(immature)，后在髓質(zhì)內(nèi)發(fā)育為成熟的B細胞。B細胞在哺乳類和人類骨髓內(nèi)的發(fā)育成熟過程與此類似。

　　成熟B細胞是靜止的細胞，一旦被抗原激活，就進一步分化(發(fā)生免疫球蛋白重鏈類型的基因轉(zhuǎn)換)而為激活的B細胞，B細胞進而發(fā)育成熟為漿細胞，分泌抗體，發(fā)揮免疫效應。

　　其他免疫細胞

　　有免疫功能的細胞除T、B細胞外，還有一些淋巴樣細胞：殺傷細胞(killer cell，K細胞)和自然殺傷細胞(natural killer cell，NK細胞)。由于K細胞只能殺傷那些被抗體覆蓋(結(jié)合)的靶細胞，因此稱為抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)。這種現(xiàn)象的產(chǎn)生是由于K細胞表面存在抗體IgG羧基端受體(Fcγ)，當抗體氨基端與靶細胞結(jié)合后，K細胞的Fcγ與IgG抗體結(jié)合而觸發(fā)了K細胞的殺傷作用。作為殺傷對象的靶細胞包括：腫瘤細胞、各種病原體以及自身衰老細胞，特別是對較大的病原體(如寄生蟲)，在不易被吞噬細胞吞噬的情況下，K細胞的殺傷作用對機體的免疫保護是很有意義的。

　　NK細胞是顆粒較大(約15μm)的淋巴樣細胞，在血液中約占淋巴細胞總數(shù)的10%。在無胸腺或免疫缺損的個體內(nèi)都可檢測到NK細胞。它是具有自然細胞毒性的特殊細胞，它無需抗體的存在而直接殺傷靶細胞，這一點是與K細胞不同的。因此抵抗自發(fā)性腫瘤細胞和病毒感染的第一道防線，可能就是NK細胞。它不屬于單核細胞和B、T細胞，可能代表一個特殊的譜系，很為人們所關注。

　　前節(jié)已描述了單核巨噬細胞，而粒細胞和肥大細胞將在IgE一節(jié)中作介紹。

　　四、免疫活性介質(zhì)

　　T淋巴細胞執(zhí)行的免疫效應和免疫調(diào)節(jié)功能是靠釋放淋巴因子來介導的。淋巴因子(Lymphocykine)是由淋巴細胞分泌的、能影響其他細胞功能的多肽。隨著生物化學研究的發(fā)展，證實了單核細胞(單核因子)、內(nèi)皮細胞以及成纖維細胞等多種細胞都可以釋放各種對免疫功能有調(diào)節(jié)作用的多肽，因而把它們統(tǒng)稱為細胞因子(cytokine)。

　　抗體又稱免疫球蛋白，在B細胞受抗原刺激后，經(jīng)分化增殖而分泌的一類糖蛋白。它具有中和毒素和病毒、引起細菌凝集和蛋白質(zhì)抗原沉淀等功能。

　　補體是正常動物和人類血清中存在的一類具有酶活性的蛋白質(zhì)，它經(jīng)過激活以后可產(chǎn)生溶菌、溶細胞等多種生理效應。

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　　本期嘉賓介紹

　　張奉春

　　中共黨員。1982年畢業(yè)于北京醫(yī)學院醫(yī)學系(現(xiàn)北京大學醫(yī)學部)，后在北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科工作。先后任住院醫(yī)師、總住院醫(yī)師、主治醫(yī)師、副教授和教授、博士研究生導師?，F(xiàn)任北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科主任，中華醫(yī)學會風濕病學分會主任委員，亞洲太平洋地區(qū)抗風濕病聯(lián)盟董事會董事和多種國內(nèi)外雜志主編、副主編、常務編委及編委。