絕經(jīng)與阿爾茨海默病綜合征

一般治療

一、治療

1.膽堿酯酶抑制劑

2.糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調和抗氧化藥物

(1)鈣拮抗藥：

尼莫地平對多種化學性記憶障礙模型均顯示出良好效果，我國和德國幾乎同時將其用于老年癡呆，結果表明在認知障礙、操作情感和社會行為等方面均有明顯改善作用，但對正常人無明顯作用。

(2)抗氧化藥：

維生素E可阻止質膜的不飽和脂肪酸過氧化;單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭，二者對延緩疾病發(fā)展有顯著作用，改善認知狀況;銀杏提取物銀杏黃酮苷(Egb761)，120mg/d也有顯著療效;褪黑素具有清除活性氧和抗興奮性神經(jīng)毒作用，實驗證明它可阻止Aβ蛋白誘導的細胞氧化性損傷和細胞內鈣的增高以及阻止經(jīng)培養(yǎng)成神經(jīng)細胞瘤的死亡，隨著年齡增長，體內褪黑素的含量降低，在病人尤為顯著，因此該藥及其類似物將對癡呆者有補償治療作用。

3.干擾Aβ形成和沉積的藥物

膽堿酯酶抑制劑可減少沉積，雌激素具有提高APP正常代謝分泌作用。此外，氯喹可降低APP的異常降解，且有抗炎作用，被認為是一有潛力的治療藥?；蛲蛔兛赡苁钦T發(fā)蛋白產(chǎn)生的重要原因，APP基因位點突變致APP非正常漸裂，因此基因治療應當是阻止Aβ蛋白產(chǎn)生的一個主要途徑。

4.神經(jīng)營養(yǎng)因子

具有促進神經(jīng)元生長分化、存活和修復損傷的作用，是突觸可塑性的介導劑、修飾劑，它還是糾正鈣穩(wěn)態(tài)失調、增強中樞膽堿系統(tǒng)功能的藥物，已成為當前治療老年癡呆的重要武器。

5.抗凋亡劑

(1)左旋黃皮酰胺：

抑制凋亡相關基因的表達，還可激活神經(jīng)營養(yǎng)因子，增加乙酰膽堿合成。脂溶性高，可通過血-腦脊髓屏障，促智作用明顯優(yōu)于吡拉西坦(腦復康)50～100倍。

(2)人參皂甙Rgl也有較強的促智和抗衰老作用。

6.激素替代治療(HRT)應用幾十年來

證實對絕經(jīng)后婦女骨質疏松、心血管疾病及泌尿生殖系統(tǒng)疾病有預防作用。多年來，很多人也致力于研究HRT對絕經(jīng)相關的抑郁癥及認知改變的治療作用;由于婦女絕經(jīng)后還將渡過三分之一的人生歲月，預防性的醫(yī)學措施可能提高世界范圍內數(shù)以百萬計婦女絕經(jīng)后的生活質量。

(1)雌激素：

種類有天然甾體類雌激素制劑如雌二醇、戊酸雌二醇、結合雌激素、雌三醇、雌酮;部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚;合成雌激素如尼爾雌醇。

國內常用雌激素制劑;

①口服制劑有：

A.結合雌激素(conjugated estrogens，CE，商品名倍美力)：為從孕馬尿中提取出來的天然雌激素，成分有雌酮、馬烯雌酮、17α-雌二醇、17β-雌二醇等10余種。0.3mg/片或0.625mg/片，0.3mg～0.625mg，1次/d;戊酸雌二醇(estradiol Valerate，E2V，商品名補佳樂)，1mg/片，1～2mg，1次/d，每月連用21天，停7天。

B.尼爾雌醇(乙炔雌三醇環(huán)戊醚、維尼安，CEE)：1～2mg/2周或5mg/月。

②經(jīng)皮膚給藥：

A.雌二醇(愛斯妥凝膠)：含天然雌二醇0.6mg/g，2.5g，1次/d，涂抹于皮膚。

B.雌二醇(松奇貼膜)：含17β-雌二醇，每天釋放50μg，每周1次，每次1片。

③皮下埋植劑：雌二醇25～50μg，可維持5～12個月。

④陰道給藥：結合雌激素(倍美力)軟膏：含雌激素0.625mg/g，0.5～2g，1次/d。

(2)孕激素：

對抗雌激素促進子宮內膜生長的作用。有以下3類：19-去甲基睪酮衍生物：如炔諾酮，具有一定的雄激素活性;17-羥孕酮衍生物如甲羥孕酮，有弱的雄激素活性;天然孕酮如微粉化黃體酮(商品名安琪坦膠囊)。我國最常用制劑為甲羥孕酮(醋酸甲羥孕酮，MPA，商品名為安宮黃體酮)。

(3)雌、孕、雄激素復方藥物：

替勃龍(甲基異炔諾酮，利維愛，liviaI，tibolone)，含7-甲基異炔諾酮2.5mg/片，口服后進入體內的分解產(chǎn)物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宮內膜增生，是歐洲最常用的HRT藥物。1.25～2.5mg/d。

7.用藥途徑

有經(jīng)腸道和非腸道兩種，各有優(yōu)缺點，可依據(jù)病情及病人意愿選用。

口服用藥：是首選途徑。用法簡便，價格相對便宜，有肝臟首過效應，血脂改善明顯，有利于保護心血管。

陰道給藥：可減輕肝臟負擔，用藥劑量小，陰道黏膜容易吸收，治療老年性陰道炎、尿道炎為首選途徑。

皮膚給藥：避免肝臟首過效應，減輕肝臟負擔，使用方便，用藥劑量小，對不能耐受口服用藥的患者提供了安全途徑。缺點是個體差異大，不易精確控制每天釋放量。皮下埋植有效期長，但也存在以上缺點。

8.常用方案

(1)連續(xù)序貫法：

以28天為一個療程周期，雌激素不間斷應用，孕激素于周期第15～28天應用。周期之間不間斷。本方案適用于絕經(jīng)3～5年內的婦女。

(2)周期序貫法：

以28天為一個治療周期，第1～21天每天給予雌激素，第11～21天內給予孕激素，第22～28天停藥。孕激素用藥結束后，可發(fā)生撤藥性出血。本方案適用于圍絕經(jīng)期及卵巢早衰的婦女。

(3)連續(xù)聯(lián)合治療：

雌激素和孕激素均每天給予，發(fā)生撤藥性出血的幾率低。適用于絕經(jīng)多年的婦女。

(4)單一雌激素治療：

適用于子宮切除術后或先天性無子宮的卵巢功能低下婦女。

(5)單一孕激素治療：

適用于絕經(jīng)過渡期或絕經(jīng)后圍絕經(jīng)期癥狀嚴重且有雌激素禁忌證的婦女。

(6)加用雄激素治療：

HRT中加入少量雄激素，可以起到改善情緒和性欲的作用。

9.HRT的最佳劑量

為臨床效應的最低有效量，治療達到的目標應為：能達到治療目的，并阻止子宮內膜增生，血中E2含量為絕經(jīng)前卵泡早期水平(40～50pg/ml)，E2/E1>1。

10.用藥時間

(1)短期用藥：

持續(xù)HRT5年以內，稱為短期用藥。HRT短期用藥的主要目的是緩解圍絕經(jīng)期癥狀，通常1個月內起效，4個月達到穩(wěn)定緩解。

(2)長期用藥：

用于防治骨質疏松，至少持續(xù)3～5年以上。

11.副作用及危險性：

(1)子宮出血：

用藥期間的異常出血，多為突破性出血，應了解有無服藥錯誤，B型超聲檢查內膜，必要時做診刮排除子宮內膜病變。

(2)性激素副作用：

雌激素劑量過大時可引起乳房脹、白帶多、頭痛、水腫、色素沉著等，酌情減量可減少其副作用。

(3)孕激素的副作用：

包括抑郁、易怒、乳房痛和水腫，極少數(shù)患者甚至不耐受孕激素。改變孕激素種類可能減少其副作用。少數(shù)婦女接受HRT后，可因為水鈉潴留造成短期內體重增加明顯。

(4)子宮內膜癌：

長期單獨應用雌激素使子宮內膜癌和子宮內膜增生的危險增加6～12倍。雌激素替代治療時，有子宮的婦女，必須加用孕激素，可以阻止子宮內膜單純性和復雜性增生，內膜癌的相對危險性降至0.2～0.4。

(5)乳腺癌：

美國國立衛(wèi)生研究院的“婦女健康倡議研究(WHI)”大型隨機對照試驗結果顯示對有子宮的婦女隨機給予雌孕激素聯(lián)合治療，平均隨訪5.2年，浸潤性乳腺癌的相對風險增加26%。

二、預后

AD為慢性進行病程，總病程一般為2～12年，北京地區(qū)調查，平均病程8年。通常可將病程分為3期，但各期間可存在重疊與交叉，并無截然界限。

第1期(早期)：一般持續(xù)1～3年，以近記憶障礙、學習新知識能力低下、視空間定向障礙、缺乏主動性為主要表現(xiàn)。生活自理或部分自理。

第2期(中期)：病程繼續(xù)發(fā)展，智能與人格改變日益明顯，出現(xiàn)皮質受損癥狀，如失語、失用和失認，也可出現(xiàn)幻覺和妄想。神經(jīng)系統(tǒng)可有肌張力增高等錐體外系統(tǒng)癥狀。生活部分自理或不能自理。

第3期(后期)：呈明顯癡呆狀態(tài)，生活完全不能自理。有明顯肌強直、震顫和強握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。

總的預后不良，部分病人病程進展較快，最終常因營養(yǎng)不良、肺炎等并發(fā)癥或衰竭死亡。