迄今為止尚未確定。近年來的研究趨向認為本病可能是遺傳易感性和多種外源性因素共同相互作用的結果。
1.遺傳易感性
(1)遺傳因素
大量資料表明，Crohn病與遺傳因素有關。研究發(fā)現(xiàn)單卵發(fā)育的孿生子之間患Crohn病的一致性比率明顯升高，為67%，而雙合子的孿生子，其一致性比率僅為8%。同時發(fā)現(xiàn)Crohn病患者與配偶之間表現(xiàn)為不一致性，且與普通人群無差別。以上表明本病有家族聚集性。另有報道，猶太人與非猶太人相比，猶太人家族中此病的發(fā)病率高，并發(fā)現(xiàn)主要是那些阿斯肯納茲(Ash Kenazi)人種。對散居在世界各地的阿斯肯納茲人的調查，其 Crohn病的發(fā)病率高于那些同一地區(qū)居住的非阿斯肯納茲人的居民，可能阿斯肯納茲猶太人代表著人類中具有遺傳易感性的人群。也有報道表明，Crohn病患者多與HLA-DR4型血清抗原有關。遺傳因素究竟如何影響本病的發(fā)生尚不清楚。有人認為遺傳基因決定機體的免疫反應，炎癥性腸病患者的遺傳因素決定其對一些腸腔內的抗原物質具有過強的免疫應答反應。
(2)易感性的改變
目前多數(shù)學者認為，Crohn病的發(fā)生可能與機體對腸道內多種抗原刺激的免疫應答反應異常有關。越來越多的證據(jù)表明，Crohn病患者固有膜的T細胞激活增強，包括T細胞激活的表面標志表達增加，T細胞細胞活素生成增加，以及細胞毒T細胞功能增加。這種T細胞激活的增加導致了效應細胞(如中性白細胞)的聚集。并隨后合成破壞性物質(如蛋白酶和反應性氧代謝產物)，由此造成Crohn病腸損傷。T細胞激活的觸發(fā)機制尚不清楚。過去曾有人堅信是慢性分枝桿菌感染所致，但無可靠證據(jù)。目前認為可能不是單一的，更可能由一些廣為存在的觸發(fā)物質所激活。 Crohn病的根本缺陷導致了T細胞永久處于激活狀態(tài)，這種缺陷是目前探索的課題，它可能是外源的抗原、增加的抗原傳遞(腸滲透性增加)以及有遺傳傾向的黏膜免疫障礙之間復雜的相互作用的結果。
目前研究表明，關于本病曾被認為是一種自身免疫紊亂性疾病的觀點是不準確的。實際上，尚無可信的證據(jù)表明存在有直接與任何自身抗原(這種抗原可引起Crohn病中所觀察到的炎癥過程)相關的免疫應答。
2.外源性因素
(1)感染因素
早年因Crohn病的病理表現(xiàn)與非鈣化的結核病變相似，曾懷疑本病由結核桿菌引起，但用各種方法均未能分離出此病菌。20世紀70年代末80年代初有從Crohn病切除的腸段和腸系膜淋巴結中培養(yǎng)出Kansasii分枝桿菌或與結核桿菌類似的分枝桿菌的報道。研究發(fā)現(xiàn)，這些分枝桿菌接種于小鼠腹腔中可在其肝、脾中發(fā)生肉芽腫并出現(xiàn)抗酸桿菌。再把這些抗酸桿菌給乳羊口服，數(shù)月后羊的回腸末端可發(fā)生非干酪性肉芽腫。從而認為分枝桿菌可能是 Crohn病的病因。但有作者觀察到這些分枝桿菌在一些非炎癥性腸病或正常人的腸組織中也存在，且曾有報道糞鏈球菌可引起兔腸壁的局部肉芽腫，所以還不能肯定這些分枝桿菌是本病的確切致病因素。
也曾有人懷疑Crohn病的病因是病毒。1970年Mitchell和Rees將 Crohn病病人的腸系膜淋巴結和組織勻漿通過220nm過濾篩后接種于大鼠腳趾，經過6～24個月后，大鼠腳趾上發(fā)生上皮樣細胞肉芽腫和巨細胞肉芽腫，用同樣方法可使兔回腸出現(xiàn)肉芽腫。免疫抑制藥對病變的發(fā)生不產生影響，證明可能存在一種可傳染的微生物，其大小可能是病毒。但這一實驗結果未能得到重復。還有認為Crohn病與麻疹、流感等病毒感染有關。但迄今為止未能從Crohn病患者的腸組織中分離出真正的病毒顆粒，故本病病因還不能確認為病毒。
(2)環(huán)境因素
城區(qū)居民較農村人群的發(fā)病率高，這種差異在鄉(xiāng)村保健水平很高的瑞典也存在，這可能與社會、經濟地位有關。
一些研究表明，口服避孕藥使炎癥性腸病的發(fā)病危險增加。但另一些研究未能證實。
大量研究證明吸煙者患Crohn病的危險增加。而且吸煙可以增加Crohn病復發(fā)的可能性。其機制尚不清楚。
一些潛在的環(huán)境因素可激發(fā)Crohn病的發(fā)生。食用精制糖增加已被確認是一不利因素。一個普通的產期也可作為一種刺激因素而使一些孕婦于產后發(fā)生Crohn病。